阿姆斯特丹70岁的健身教练凯特琳每天六次停止手头所有工作,从口袋内拿出一个小磁铁,放在自己锁骨哦下隆起的皮肤上。她感动喉咙有轻微振动,如果说话会有颤音,这种情况持续大概60秒,然后这种感觉消退。她拿出的小磁铁能打开一个植入装置开关,这个装置能发出一系列毫安级电脉冲,类似电子耳蜗的电流,这种电脉冲能刺激迷走神经。迷走神经起源于脑干,经过颈部投射支配到心脏和肠道等内脏。
凯特琳正在使用技术是迷走神经刺激,这种技术自从年代以来一直用于治疗癫痫,年代早期开始治疗抑郁症。但是资深健身教练凯特琳使用这种方法是用于控制类风湿性关节炎。这是一种自身免疫性疾病,会导致关节软骨等组织的破坏。五年前,她是第一批使用这种方法进行临床试验的受试者。
对于纽约范斯坦医学研究所神经外科医生凯文·特蕾西(上图)来说,迷走神经就是神经和免疫系统之间重要的组成部分。电刺激迷走神经治疗自身免疫疾病,也是科学界在二十年对神经和免疫系统之间关系探索基础上进行的临床研究。凯文认为电刺激迷走神经是治疗红斑狼疮、克罗恩病和类风湿关节炎等自身免疫疾病理想的方法。一些著名制药公司也正在加大对电子治疗药物的投入,开发电刺激神经治疗心血管和代谢疾病的设备。但是特蕾西与这些公司的目标不一样,他主要希望控制炎症。如果取得成功,将代表这种装置一个重大进步。俄亥俄州肯特州立大学神经学家戴安洛顿说,这个领域的研究者非常多,特蕾西属于先驱之一。洛顿长期研究免疫器官如淋巴结和脾脏的神经支配,她和一些观察人士警告说,神经和炎症的关系目前仍然不十分清楚,使用这种方法存在一定风险。
特蕾西接受这种批评,但他坚持认为电刺激确实具有巨大的治疗效果。他深信一定能见证临床上用电刺激神经取代一些药物的那一天。电刺激迷走神经或其他外周神经可以治疗一系列的疾病,如糖尿病、高血压和出血。这是一个充满前景和巨大潜力的光明领域。
特蕾西研究这个领域也有一些意外。年,他研究一种阻断肿瘤坏死因子TNF合成的替代性药物,他们研发出了一种分子CNI-。这种药物一般是经过静脉注射给药,但这种分子不容易跨过血脑屏障,特蕾西准备进行脑内直接注射。
最初的设想是将这种试验性药物直接注射入大脑,就能在脑梗塞或中风时阻断TNF合成过程,实现治疗脑炎症损伤的目的。虽然这个猜想并没有错,但完全没有想到的是,即使只向大脑注射入非常少量CNI-,会阻断全身器官TNF合成过程。最初,他们不相信这样的结果,所以把实验重复了很多次。每一次结果都证实,大脑中极其微量CNI-,浓度低到甚至无法到达外周器官,也能以某种方式阻断大脑以外其他器官中TNF的合成过程。连续几个月里,在每周实验室组会上,都会对这些发现进行讨论,却从来没有搞清楚这种药物是如何阻断TNF的合成过程的。
无论如何,CNI-在脑内能降低全身TNF的合成,进一步研究证明这种效应是静脉注射同样药物效应的10万倍。特蕾西推测一定是经过神经系统放大了这种药物作用。随后他用实验证明这种假说。脑内注射CNI-几分钟后,他看到大鼠迷走神经开始放电。迷走神经是调节一些无意识内脏功能,包括心率、呼吸和推动食物通过肠道的肌肉收缩。特蕾西认为,迷走神经也可以控制炎症。当他切断迷走神经后,脑内注射药物的有效效应消失。他确信,“这是一个重要发现。这一发现意味着,如果可以刺激迷走神经,药物甚至不必要使用。”
随后特蕾西进行了一次关键实验。给大鼠注射致死剂量的内毒素LPS,这种来自细菌细胞壁的物质能激活动物免疫系统,能导致全身免疫炎症反应和多器官功能衰竭休克。这是人类败血症或脓毒症的动物模型。特蕾西刺激动物迷走神经,结果血液中TNFα水平降低了3/4,这些动物没有发生脓毒症。
特蕾西敏锐地看到,刺激迷走神经作为一种阻断体内TNFα等炎症因子释放的手段,具有强大的医学应用潜力。当时已经有一些公司销售用于治疗癫痫的神经刺激装置。如果把这种装置应用扩展到炎症相关疾病,特蕾西需要提供一个清晰的工作原理图,并说明可能的负作用。随后的15年,特蕾西小组开展了一系列动物实验,确定刺激迷走神经应选择在什么部位,如何刺激才能产生最好的效果。他们在不同的部位将神经切断,用药物阻断特定神经递质。这些实验结果显示,当对迷走神经进行电刺激,神经冲动能传递到腹部,然后经过二级神经进入脾脏。
脾脏是免疫细胞的车站,循环系统内免疫细胞周期性在这里短暂休息,然后返回到循环系统。特蕾西小组发现进入脾脏的神经纤维能释放去甲肾上腺素,去甲肾上腺素可以直接作用于T淋巴细胞。这种作用类似于在神经纤维和淋巴细胞之间建立了突触联系,T淋巴细胞此时像一个次级神经元受迷走神经支配。刺激迷走神经,这些T淋巴细胞释放乙酰胆碱,这是另外一种神经递质。乙酰胆碱能作用于脾脏内巨噬细胞。遇到细菌内毒素激活巨噬细胞能向血液中释放TNF等炎症因子。乙酰胆碱能阻断巨噬细胞释放炎症因子。
特蕾西的发现让多年前的一些研究重新受到
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